Κληρονομικά Μεταβολικά Νοσήματα και Νεογνικός Ανιχνευτικός Έλεγχος

Τα κληρονομικά μεταβολικά νοσήματα (ΚΜΝ) αφορούν ένα ανομοιογενές σύνολο παθήσεων που οφείλονται σε εγγενή λάθη του μεταβολισμού. Μεταβολισμός ορίζεται ως το σύνολο των βιοχημικών αντιδράσεων που επιτελούνται σε ένα οργανισμό. Τα ΚΜΝ αποτελούν γύρω στο 20% όλων των γενετικών παθήσεων. Εκδηλώνονται από την νεογνική ηλικία μέχρι και σε προχωρημένη ηλικία με συμπτώματα από ήπια μέχρι και εξαιρετικά σοβαρά τα οποία μπορεί να οδηγήσουν από μη αναστρέψιμες βλάβες μέχρι και σε πρόωρο θάνατο αν δεν εντοπιστούν εγκαίρως. Η επίδραση τους μπορεί να έχει αντίκτυπο σε οποιοδήποτε ιστό ή όργανο. Αν και είναι γενετικά, τα νεογνά κατά την γέννηση τους είναι συνήθως ασυμπτωματικά. Ως σπάνια νοσήματα, έχουν επιπολασμό το κάθε ένα ξεχωριστά από 1:2000 έως και 1:300000 για τα εξαιρετικά σπάνια. Όμως συνολικά επειδή είναι πολλά, εμφανίζονται στον πληθυσμό με συχνότητα πέραν των 1 στις 1000 γεννήσεις. Από τα >7000 σπάνια νοσήματα που γνωρίζουμε μέχρι σήμερα, περισσότερα από 1000 ανήκουν στην ομάδα των ΚΜΝ.

Αυτές οι παθήσεις συνήθως ακολουθούν τον αυτοσωμικό υπολοιπόμενο τύπο κληρονομικότητας. Κάθε άνθρωπος φέρει 2 αντίγραφα κάθε γονιδίου στο DNA του, και κάθε γονίδιο εκφράζεται σαν μια πρωτεΐνη. Αν ένα αντίγραφο γονιδίου είναι ελαττωματικό λόγω κάποιας μετάλλαξης, τότε υπάρχει πιθανότητα αυτό το ελαττωματικό γονίδιο να μεταβιβαστεί στους απογόνους του. Στην περίπτωση που και οι 2 γονείς φέρουν το ίδιο ελαττωματικό γονίδιο, τότε η πιθανότητα να γεννηθεί νεογνό με την υπό εξέταση γενετική πάθηση είναι στο 25%. Όταν αναφερόμαστε σε ΚΜΝ, τότε η ελαττωματική πρωτεΐνη αφορά συνήθως ένα ένζυμο ή συμπαράγοντα ενζύμου. Η ανεπάρκεια ενός ενζύμου βιοχημικά μπορεί να οδηγήσει στην τοξική συσσώρευση ή στην επιβλαβή απουσία ενός μεταβολίτη λόγω της μη ολοκλήρωσης ενός μεταβολικού μονοπατιού (περίπτωση PKU) ή στην ανωμαλία μεταφοράς ενός μεταβολίτη από ένα εξωκυτταρικό ή ενδοκυτταρικό διαμέρισμα σε άλλο (περίπτωση MCADD).

Στην Κύπρο, το εθνικό ανιχνευτικό κέντρο είναι το Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής «Αμερίκος Αργυρίου». Το Πρόγραμμα Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών (ΠΠΕΝ) του Κέντρου εξετάζει για 2 νοσήματα: συγγενή υποθυρεοειδισμό (CH) και φαινυλκετονουρία (PKU). Η PKU ήταν από τις πρώτες ασθένειες που συσχετίστηκε ένα ελαττωματικό ένζυμο με μια γενετική μετάλλαξη και οδήγησε στην έννοια του «Ένα Γονίδιο, Μία Πρωτεΐνη». Στην περίπτωση της PKU υπάρχει ανεπάρκεια είτε του ενζύμου υδροξυλάση της φαινυλαλανίνης (PAH) είτε του συμπαράγοντα BH4 με αποτέλεσμα την τοξική συσσώρευση της φαινυλαλανίνης και την επιβλαβή απουσία της τυροσίνης. Σε μια φυσιολογική βιοχημική αντίδραση, το αμινοξύ φαινυλαλανίνη μετατρέπεται παρουσία των PAH και BH4 στο αμινοξύ τυροσίνη.

Από την άλλη, ο συγγενής υποθυρεοειδισμός είναι ενδοκρινής διαταραχή, αφού υπάρχει εκ γενετής έλλειψη παραγωγή θυροξίνης, μιας βασικής ορμόνης του μεταβολισμού. Ο υποθυρεοειδισμός είναι ιδιαίτερη περίπτωση γιατί αν και σχετικά συχνός (1:2000 γεννήσεις), το 80-85% των περιπτώσεων αφορά απλασία ή υποπλασία του θυρεοειδούς αδένα με άγνωστη αιτιολογία και συνήθως χωρίς κληρονομικότητα. Μόλις το 15% των περιπτώσεων είναι γενετικής προέλευσης, με τον θυρεοειδή αδένα να παράγει τις θυρεοειδικές ορμόνες θυροξίνη και τριιωδοθυρονίνη αλλά να υπολειτουργεί. Τα πλείστα ανεπτυγμένα ευρωπαϊκά κράτη ένταξαν στα προληπτικά προγράμματα δημόσιας υγείας τους νεογνικά ανιχνευτικά προγράμματα ήδη από τις δεκαετίες του 60 και 70. Καταλυτικό σημείο αναφοράς ήταν η ανακάλυψη του Dr Robert Guthrie ότι διαποτίζοντας λίγες σταγόνες αίματος από νεογνό 48 ωρών σε διηθητική κάρτα (η οποία μετονομάστηκε σε κάρτα Guthrie) μπορεί να εντοπιστεί φαινυλαλανίνη (Phe). Μετά την PKU προστέθηκε και ο συγγενής υποθυρεοειδισμός με τον εντοπισμό της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης TSH η οποία δράση της αφορά την διέγερση του θυρεοειδούς αδένα για παραγωγή θυροξίνης. H 28η Ιουνίου ως γενέθλια ημέρα του Dr Robert Guthrie, γιορτάζεται ως η Παγκόσμια Ημέρα Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών προς τιμήν του.

Την τελευταία 20ετία λόγω της ανάπτυξης καινοτόμων τεχνολογιών προστέθηκαν και άλλα ΚΜΝ στα αναπτυγμένα κράτη. Ανάμεσα σε άλλα δυτικά κράτη, η Κύπρος αυτή την στιγμή βρίσκεται στις τελευταίες θέσεις όσον αφορά τον αριθμό ΚΜΝ που εξετάζει σε νεογνά. Στις 22/08/2022 έχει εγκριθεί από το Υπουργικό συμβούλιο επέκταση του Προγράμματος Προληπτικού Ελέγχου Νεογνών σε πιλοτική βάση για άλλα 8 νοσήματα μετά το πόρισμα του 2016 από την επιτροπή αξιολόγησης της αναγκαιότητας επέκτασης του ΠΠΕΝ. Η καθυστέρηση εφαρμογής του οφείλεται στο γεγονός ότι το Υπουργείο Υγείας μετά την απόφαση του Υπουργικού συμβουλίου δεν προχώρησε στην υλοποίηση της συμφωνίας με τα συμβαλλόμενα μέρη που αφορά στην βιώσιμη εφαρμογή του πιλοτικού προγράμματος, ούτε και στην κοστολογημένη χρηματοδότηση. Το εργαστηριακό μέρος θα υλοποιηθεί από το Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής «Αμερίκος Αργυρίου» σε συνεργασία με το τμήμα Βιοχημικής Γενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου ενώ το κλινικό κομμάτι από το Μακάρειο Νοσοκομείο. Η ομάδα είναι πολυθεματική, όπως εξειδικευμένοι εργαστηριακοί, παιδίατρος με ειδικότητα στα ΚΜΝ, παιδοενδοκρινολόγοι, διαιτολόγος, ψυχολόγος. Ο σκοπός είναι ο εντοπισμός ασυμπτωματικών νεογνών υψηλού ρίσκου με ανίχνευση, η διάγνωση και ακολούθως θεραπεία, ενημέρωση,

υποστήριξη και παρακολούθηση. Είναι σημαντικό το ότι εάν ένα νεογνό εντοπιστεί εγκαίρως για κάποιο ΚΜΝ, τότε με την άμεση παρέμβαση αναμένεται να ζήσει μια φυσιολογική ζωή χωρίς σοβαρά συμπτώματα όπως σοβαρή νοητική υστέρηση, αναπτυξιακές καθυστερήσεις, σωματικές και ψυχικές ανωμαλίες κλπ.

Το International Society for Neonatal Screening (ISNS) ταξινομεί τα ΚΜΝ που περιλαμβάνονται στο ανιχνευτικό πάνελ των κρατών μελών του σε 5 κύριες ομάδες ασθενειών. H Κύπρος με βάση το πόρισμα της έκθεσης εθνικής επιτροπής αξιολόγησης επέκτασης ΠΠΕΝ, κατέληξε στο εξής πάνελ:

• Ενδοκρινικές διαταραχές: Συγγενής Υποθυρεοειδισμός (CH), Συγγενής Υπερπλασία Επινεφριδίων (CAH)
• Διαταραχές αμινοξέων: Φαινυλκετονουρία (PKU), Νόσος με Οσμή Ούρων σαν Σιρόπι Σφενδάμου (MSUD), Ομοκυστινουρία (HCY)
• Οργανικές οξυαιμίες (οξυουρίες): Γλουταρική Οξυουρία Ι (GA1), Ισοβαλερική Οξυουρία (IVA)
• Διαταραχές οξείδωσης λιπαρών οξέων: Ανεπάρκεια της Αφυδρογονάσης του Ακυλο-συνενζύμου Α λιπαρών οξέων μέσης αλύσου (MCADD)
• Ποικίλης προέλευσης: Γαλακτοζαιμία (GAL – Διαταραχή υδατανθράκων και συγκεκριμένα γαλακτόζης), Κυαμισμός (G6PD – φυλοσύνδετη και όχι σπάνια αιμολυτική αναιμία)

H επιλογή αυτών των νοσημάτων έγινε με βάση τα κριτήρια Wilson & Jungner (Π.Ο.Υ. 1968) δηλαδή για παράδειγμα η ασθένεια που ανιχνεύεται πρέπει να αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας, να είναι γνωστή η παθοφυσιολογία της και την διάγνωση να ακολουθεί η θεραπεία και παρακολούθηση. Επίσης, λήφθηκαν υπόψιν τα επιδημιολογικά και οικονομικά δεδομένα, η υφιστάμενη τεχνογνωσία, υποδομή και εμπειρογνωμοσύνη, καθώς και άλλοι παράγοντες. Τα νεογνικά ανιχνευτικά προγράμματα είναι μια από τις πιο μεγάλες επιτυχίες της προληπτικής ιατρικής και δημόσιας υγείας και ο καλύτερος τρόπος αποφυγής της διαγνωστικής οδύσσειας και εκδήλωσης σοβαρών κλινικών συμπτωμάτων. Το Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής «Αμερίκος Αργυρίου» προσφέρει στις έγκυες και τα νεογνά τα προγράμματα του δωρεάν. Εκτός από το ΠΠΕΝ, διεξάγει και για το Πρόγραμμα Προγεννητικού Ελέγχου αλλά και το Ανιχνευτικό Πρόγραμμα Ακοής Νεογνών. Το Κέντρο είναι εγγεγραμμένο ως φιλανθρωπικός οργανισμός από το 1988 και ο ετήσιος προϋπολογισμός του καλύπτεται περίπου κατά το ήμιση από το κράτος και κατά το υπόλοιπο ήμιση από ιδιωτική πρωτοβουλία όπως εθελοντικές εισφορές και εκδηλώσεις.

*Εργαστηριακος Επιστήμονας του Κέντρο Προληπτικής Παιδιατρικής «Αμερίκος Αργυρίου»